酪氨酸蛋白激酶受体 EPHA3

EPHA3属于Eph受体酪氨酸激酶RTKs家族中的一员是一类I型跨膜糖蛋白在结构上高度保守。EPHA3在细胞间的信号传递中扮演着重要角色尤其在神经系统发育和癌症等多个生理和病理过程中发挥着重要作用。目前EPHA3的应用前景开始向临床转化迈进从神经系统疾病、心血管病到癌症再到组织再生等方面已有实质性的研究进展有望在未来为多种难治性疾病带来全新的治疗策略。Eph受体酪氨酸激酶家族Eph受体酪氨酸激酶家族根据序列同源性和对配体的结合偏好主要分为EphA和EphB两个亚类。包括了EphA受体的9个成员EphA1-8, EphA10和EphB受体的5个成员EphB1-4, EphB6。其中配体Ephrins依据与细胞膜附着方式的不同分为Ephrin-A 和Ephrin-B 两个亚型。通过糖基磷脂酰肌醇链锚定在细胞膜上的称为Ephrin-A亚型共5种Ephrin-B类配体共3种属于单次跨膜蛋白由细胞内结构、跨膜部分和细胞外结构组成。数据来源 Héroult M, et al. Héroult M. 2006EPHA3的基本结构EPHA3基因位于第3号染色体3p11.2共编码983个氨基酸aa。属于分泌蛋白由前20个氨基酸残基组成的初始疏水区域为信号肽SSP21aa至983aa的区域是该基因的主链包含众多泛素化、磷酸化及糖基化修饰位点。其中21aa至541aa为EPHA3蛋白的胞外区包括一个N端球状结构域GIb一个由Sushi结构域和EGF样结构域一起构成的富含半胱氨酸的连接区和两个纤粘连蛋白Ⅲ型重复区。其中GIb结构域是与配体结合的关键结构域决定了受体与配体的结合特性542aa至565aa为跨膜区566aa至983aa为胞内区包括酪氨酸激酶活性的结构域、SAM结构域和PDZ结构域。其中具有酪氨酸激酶活性的结构域包含近膜区域和与之紧邻的激酶区域SAM结构域在Eph蛋白家族中高度保守SAM结构中的酪氨酸残基是促使受体信号分子聚集的必需位点。数据来源 Pasquale EB, et al.Nat Rev Mol Cell Biol. 2005EPHA3的分布表达EPHA3在大多数正常组织的蛋白表达较弱在胚胎发育中EPHA3的表达更为广泛尤其是在神经和心脏等系统中。但在膀胱癌、结直肠癌、食管癌、胃癌和前列腺癌等多种癌症中显著过表达并且与肿瘤的侵袭迁移相关。数据来源 proteinatlasEPHA3在神经发育中的作用Eph-Ephrin结合通过调节细胞-细胞粘附和去粘附来控制正常和致癌发育过程中的细胞定位从而影响细胞发育这对胚胎学过程至关重要尤其是神经系统的发育。1.轴突导向这是其在神经系统中最核心的功能之一。研究表明早老素-1PS1/γ-分泌酶可通过不依赖配体的方式切割EPHA3产生一个胞内结构域ICD片段该片段结合非肌球蛋白IIA并增加其磷酸化Ser1943从而促进NMIIA丝解聚和细胞骨架重排介导轴突伸长。数据来源 Javier-Torrent M, et al. Elife. 20192.突触可塑性EPHA3还在突触膜粘附中起作用可能影响学习、记忆等认知功能-。3.心脏发育在心脏形成过程中EPHA3参与调控心肌细胞的迁移与分化以及房室管和室间隔的形成。有研究报道EPHA3敲除小鼠出现严重的心脏发育缺陷约75%的纯合突变体在出生后48小时内因心脏衰竭而死亡。数据来源 Stephen LJ, et al. Dev Biol. 2007EPHA3的临床应用1.靶向EPHA3的CAR-T细胞疗法在临床前研究中发现这种疗法不仅能有效清除肿瘤还能建立保护性的记忆T细胞反应并在携带肿瘤的小鼠模型中实现了长达6个月的持续完全缓解。数据来源Lertsumitkul L, et al.J Immunother Cancer. 20242.单克隆抗体药物IfabotuzumabKB004一种靶向EPHA3的单克隆抗体其安全性已在血液恶性肿瘤的临床研究中得到初步验证。基于此一项将KB004用于治疗复发性胶质母细胞瘤的I期临床试验已完成旨在探索其安全性、生物分布和初步疗效。我们收集整理一批EPHA3相关抗体序列信息。文档可关注、回复“EPHA3”下载。